卒于里是严重危害人类有益的疾病之一，具很低发病率、很低伤残率、很低死亡率和很低复发率的特点，自此成为今后周边地区（尤其是农村这群人）死亡的首要病变，其里急性缺血性卒于里（acute ischemic stroke，AIS）近占多数70%。目前为止AIS的疗程原则上是在疗程星期窗内透过静脉溶栓和（或）血管内疗程（endovascular therapy，EVT），并针对有所不同病变采取相应的疗程采取措施，之外抗白细胞聚集、抗凝、腹水、降脂和入院疗程等，以减低神经功能伤残和改善疾病预后。 目前为止针对AIS发病早期抗凝疗程的针灸研究课题研究课题显示，一般来说抗凝抗生素虽在一定程度上可降很低卒于里复发率或减低深静脉溃疡的几率，但同时不会增加溃疡惨案的几率。在抗凝抗生素里，法蒂玛曲班报道的溃疡惨案较少，且确有肝素诱导性白细胞减低（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的报道。鉴于此，法蒂玛曲班已随之在今后、冲绳、朝鲜等国际间被批复可用AIS疗程。 法蒂玛曲班由冲绳科学家在1970年研发，是一种经制剂的从外部凝血酶肽，具不起依赖性慢、依赖性星期短、溃疡倾向小、无免疫原性等优点。20世纪80年代初在冲绳首次可用疗程外周淋巴闭塞性疾病，后来被批复可用淋巴溃疡、AIS和抗凝血酶缺乏的血液透析患儿的抗凝疗程。2000年，法蒂玛曲班被英国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批复可用预防性和疗程HIT，之外必须拒绝接不受经皮冠状淋巴介入疗程者。2005年，法蒂玛曲班获取西方国际间药品监督管理局批复可用疗程AIS，并且作为二类新药定为“十一五”国际间很低技术研究课题的发展构想（863构想）。 尽管如此，目前为止对法蒂玛曲班在AIS针灸疗程里的应用仍存在着分歧，且在针灸仅仅里的常用方面一般来说严重不足。为促进针灸医师越发充分、规范地常用法蒂玛曲班，北京神经科学学不会许多组织国际间脑血管领域的专业人士参看国际间外抗凝疗程关的最新与专业人士认同，全面努力学习法蒂玛曲班关的古文献，并相辅相成国际间该药的仅仅应用情况，编写法蒂玛曲班疗程AIS的西方专业人士认同。疗程方案的推荐等级和迹象准确度根据表1所列的标准加以衡量和AO，由法蒂玛曲班疗程急性缺血性卒于里西方专业人士认同组的编撰组起草、表决和修订了AO劝告和无等级基于认同的公开信，直至达成认同。 1 法蒂玛曲班的依赖性机制和药理学优点1.1 依赖性机制法蒂玛曲班是一种从外部的凝血酶肽，对游离的或与血块相辅相成的凝血酶活性均可抑制依赖性。该药不依赖于抗凝血酶且不被底物酶活性所降解，可持续性选择性地与凝血酶完全驱动力相辅相成（抑制依赖性加权Ki值近39 nm）并灭活其酶活性，进而抑制依赖性由凝血酶催化或诱导的重排，之外纤维蛋白形成、凝血生物体（Ⅴ生物体、Ⅷ生物体和ⅩⅢ 生物体）还原、酶活性C的还原以及白细胞聚集，从而充分发挥其抗凝依赖性（图1）。此外，法蒂玛曲班还有抗炎和抗病毒等抗凝以外的药理依赖性。 1.2 药理学优点 法蒂玛曲班是提炼出的对映异构色氨酸萘，原子恒星质量527 Da，是一种很低原子抑制依赖性物。该药不起依赖性慢，依赖性星期短，在具长星期拔除率的个体里超越稳态血药浓度的星期仅为1～3 h，且其浓度很低很低呈抗生素施打依赖性彼此间（减压速率≥40µg·kg-1·min-1），抗生素拔除半衰期为39～51 min，发作后部分还原凝血酶星期（activated partial thromboplastin time，APTT）在2～4 h内即可恢复长星期，故针灸上可通过APTT监控调控抗生素的减压速率]。法蒂玛曲班的新陈代谢不不受预后影响，而是由肝细胞的CYP3A4/5氧化酶新陈代谢，新陈代谢物为3-烷基-1，2，3，4-四氢喹啉外环，主要通过胆道系统经腐肉排出，故在患儿肝细胞不全时应加强监控。2 法蒂玛曲班药物必需和施打、不良重排及预防性 2.1 药物必需和施打疗程发病<48 h的AIS时，法蒂玛曲班推荐的药物施打和方式为：初始每4 h给药10 mg，持续静脉内泵入，以适当的液体（推荐生理盐水）稀释，连续药物48 h；48 h后改为每12 h一次，每次10 mg，以适当的液体稀释（推荐生理盐水），静脉滴注持续星期≥3 h，连续5 d，总疗程星期为7 d。2.2 不良重排法蒂玛曲班的不良重排主要是有所不同部位的溃疡，其里溃疡性脑梗死的发生率为1.2%，消化道溃疡发生率为0.2%，脑溃疡发生率为0.1%，另外，偶见过敏和过敏性休克（之外荨麻疹、呼吸困难、血压降很低等）。 2.3 不良重排的预防性 （1）AIS患儿合并糖尿病、很低血压[血压≤180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]、冠心病、HIT、预后不全时可应用法蒂玛曲班，合并严重的肝细胞疾病或肝细胞异常患儿不劝告应用，以防止增加溃疡几率。 （2）法蒂玛曲班应谨慎与溶栓、抗凝、抗白细胞聚集或降纤抗生素联合应用，因与上述抗生素合用可造成溃疡几率增加，如必须应用时应注意减量，并透过严密的针灸（溃疡症状）和实验室监控（如APTT）。 （3）劝告药物最初2 h内监控APTT，应确定APTT在基线值1.5～3.0倍且＜100 s，以降很低溃疡几率。APTT监控应每日透过，施打抗生素调整时应随时透过。 3 法蒂玛曲班在急性缺血性卒于里针灸疗程里的应用3.1法蒂玛曲班单药疗程1997年冲绳透过的一项多里心、随机、双盲、安慰剂对照研究课题共纳入了1 1 9 例发病5 d内的大淋巴粥样硬化性（large artery atherothrombotic，LAA）缺血性卒于里患儿，法蒂玛曲班组给予静脉减压法蒂玛曲班60 mg/d，持续48 h，然后静脉减压20 mg，每日2次，持续5 d；安慰剂对照组则静脉减压山梨醇。研究课题结果显示，与安慰剂对照组相比，法蒂玛曲班组28 d时的整体病况改善（冲绳昏迷量表、主观症状量表和日常生活能力量表）更为显著（54.2% vs 23.7%）；亚组分析显示发病48 h内拒绝接不受法蒂玛曲班疗程者的整体病况改善率很低于发病48 h后拒绝接不受疗程者（66.7% vs 41.4%）；溃疡不良惨案在疗程组和安慰剂对照组里的发生率均较很低（1/60和2/59）。该研究课题首次证实了法蒂玛曲班疗程LAA所致AIS的和安全性。随后朝鲜、西方的回顾性观察研究课题也得出了类似结果。近期一项冲绳全国的回顾性观察研究课题报道，经倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）后，将发病1 d内的淋巴粥样硬化性AIS患儿分为法蒂玛曲班疗程组（2289例）和对照组（2289例），并透过了分析，结果发现法蒂玛曲班组与对照组出院时mRS评分无显著差异（OR 1.01，95%CI 0.88～1.16），溃疡并发症的发生率亦无显著差异（3.5% vs 3.8%，P =0.58），提示法蒂玛曲班尽管常用安全，但对淋巴粥样硬化性AIS的早期预后并无额外获益。 一项冲绳标准卒于里登记研究课题回顾性评价了法蒂玛曲班疗程心源性卒于里的有效性和安全性，研究课题共纳入2529例患儿，分别常用法蒂玛曲班、肝素和无抗凝疗程。结果显示，与无抗凝疗程组相比，法蒂玛曲班组有降很低里型卒于里（NIHSS 11～22分）患儿的针灸严重程度和死亡率的趋势，提示法蒂玛曲班对里型心源性卒于里可能有效。 另外，还有一些研究课题也证明了法蒂玛曲班的安全性和有效性，但因其并非专门针对心源性卒于里患儿，样本量较小，且不是标准的针灸研究课题研究课题，故迹象恒星质量不很低。 迄今为止，法蒂玛曲班在腔隙性卒于里（小淋巴闭塞性）方面的研究课题不多，一项针对非心源性卒于里的回顾性研究课题的亚组分析结果提示，法蒂玛曲班可在一定程度上促进腔隙性卒于里患儿的神经功能恢复，与LAA亚型患儿相比略优，出院时腔隙性卒于里患儿mRS评分按其分值大小分布的比例是0分（14.5%）、1分（29.7%）、2分（19.6%）、3分（22.5%）、4分（12.3%）、5分（1.4%），而LAA亚型患儿则是0分（10.2%）、1分（17.2%）、2分（20.5%）、3分（16.7%）、4分（21.9%）、5分（11.2%）、6分（2.3%）。不过上述研究课题样本量小、观察星期短，其结论有待更很低恒星质量的研究课题进一步验证。 鉴于缺血性卒于里是HIT的常见神经系统并发症之一，有研究课题者对两项法蒂玛曲班疗程HIT所致AIS的前瞻性研究课题透过了事后分析（960例），将纳入患儿分为法蒂玛曲班疗程组（767例）和对照组（193例），其里疗程组拒绝接不受静脉减压法蒂玛曲班（2 µg·kg-1·min-1），并调整APTT超越基线值的1.5～3倍。结果显示，与对照组相比，法蒂玛曲班疗程组新发缺血性卒于里的发生率（OR 0.31，95%CI 0.10～0.96，P =0.041）和卒于里关的死亡率（OR 0.18，95%CI 0.03～0.92，P =0.039）均显著降很低，且在疗程期间未发生溃疡惨案。目前为止尚缺乏法蒂玛曲班疗程其他原因或不明原因所致缺血性卒于里的研究课题数据[29]。 推荐意见： ①对于淋巴粥样硬化性急性缺血性卒于里患儿，劝告在其发病48 h内启动法蒂玛曲班疗程（强推荐，里等恒星质量迹象）。 ②对于肝素诱导性白细胞减低症所致急性缺血性卒于里，劝告可选择法蒂玛曲班作为抗凝疗程抗生素（非肝素类）之一（强推荐，里等恒星质量迹象）。 ③对于轻-里型心源性急性缺血性卒于里患儿，可考虑给予法蒂玛曲班疗程[弱（限定条件）推荐，很低恒星质量迹象]。 ④对于小淋巴闭塞性急性缺血性卒于里患儿，可视情形（如为了改善长期预后）常用法蒂玛曲班疗程[弱（限定条件）推荐，很低恒星质量迹象]。 ⑤对于其他原因或不明原因所致急性缺血性卒于里患儿，不劝告常规常用法蒂玛曲班疗程（无等级基于认同的公开信）。3.2 法蒂玛曲班联合药物3.2.1 抗白细胞抗生素 一项国际间单里心回顾性研究课题比较了法蒂玛曲班与阿司匹林联用是否比单用阿司匹林更有益于A I S患儿的早期结局，其里单用阿司匹林组10 51例，法蒂玛曲班+阿司匹林联合疗程组434例。单用阿司匹林组的疗程方案为阿司匹林300 mg/d，联合疗程组的方案为在阿司匹林100 mg/d的基础上加用①法蒂玛曲班60 mg/d，连续2 d，然后改为20 mg/d，总疗程星期≤4周，或②持续法蒂玛曲班20 mg/d，疗程星期≤4周。研究课题结果显示，单用阿司匹林组和联合疗程组均未观察到症状性脑溃疡；两组患儿出院时NIHSS评分均较本组疗程前显著降很低；两组间出院时的NIHSS评分变化（较疗程前）无显著性差异（P =0.059）。在轻型卒于里（NIHSS≤4分）亚组里，法蒂玛曲班组出院时的NIHSS评分较本组疗程前更很低（P =0.002），而阿司匹林组NIHSS评分则较疗程前明显下降（P <0.0 01）。在里型卒于里（NIHS S 5～15分）亚组里，两组患儿出院时NIHSS评分均较疗程前均显著降很低（均P <0.001），两组间出院时的NIHS S评分变化（较疗程前）无显著性差异（P =0.059）。上述结果提示，法蒂玛曲班与阿司匹林联合疗程里型AIS有效且安全，且与很低施打阿司匹林单药治果相当，但对轻型AIS的治果可能劣于后者。近来国际间另一项回顾性研究课题（502例）则报道了法蒂玛曲班与双重抗白细胞疗程（dual antiplatelet therapy，DAPT）对NIHSS≤10分的轻型后循外环缺血性卒于里患儿早期神经功能恶化（earlyneurological deterioration，END）的。 其里法蒂玛曲班的方案为6 0 mg/d，连续减压2 d，随后每天减压20 mg或30 mg，持续2～5 d；DAPT方案为氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，持续7 d。研究课题结果显示，与单用DAPT疗程组（467例）比较，法蒂玛曲班联合DAPT组（35例）未发生END（PSM前：0 vs 6.2%，P =0.250；PSM后：0 vs 5.9%，P =0.298）；从基线检查到住院7 d后的NIHSS评分亦显著降很低（P =0.032），但该差异在PSM后未达统计学意义（P =0.369）；所有患儿均未出现症状性颅内溃疡，表明法蒂玛曲班与DAPT短期联合应用对急性轻型后循外环缺血性卒于里安全且有效。与之类似，冲绳的一项回顾性研究课题也报道了法蒂玛曲班与DAPT联合应用疗程急性（发病≤48 h）穿支淋巴梗死的。在该研究课题里，患儿被分为法蒂玛曲班+阿司匹林+氯吡格雷（argatroban，aspirin and clopidogrel，AAC）组和法蒂玛曲班+阿司匹林（argatroban and aspirin，AA）两组，法蒂玛曲班的用法为60 mg/d连续常用2 d，随后20 mg/d连用5 d；阿司匹林单次负荷量200 mg，随后100 mg/d疗程；氯吡格雷单次负荷量300 mg，随后75 mg/d疗程，以上三种抗生素总疗程均为7 d。结果显示AAC组卒于里进展（入院7 d的NIHSS评分较入院时升很低≥2分）发生率显著很低于AA组。另一项冲绳的研究课题则回顾分析了法蒂玛曲班联合抗白细胞抗生素疗程AIS和TIA的安全性，所有入组患儿（341例）均拒绝接不受法蒂玛曲班60 mg/d+西洛他唑200 mg/d+氯吡格雷75 mg/d（75%入组者氯吡格雷单次负荷量300 mg，其余25%则初始施打为75 mg/d），66%的入组者在法蒂玛曲班疗程后开始连续制剂肝素[里位星期5 d（1～26 d）]，西洛他唑和氯吡格雷这两种抗白细胞抗生素的里位持续星期为12 d（2～30 d）。结果显示，入组患儿里重度、里度和轻度颅外溃疡分别发生了1例（0.3%）、3例（0.9%）和4例（1.2%），无症状性颅内溃疡发生，研究课题再次证实了法蒂玛曲班与抗白细胞抗生素联合应用的安全性。 推荐意见： ①对于里型缺血性卒于里（NIHSS 5～15分）且很低溃疡几率的患儿，劝告给予法蒂玛曲班联合阿司匹林疗程[弱（限定条件）推荐，里等恒星质量迹象]。 ②对于急性穿支淋巴梗死或后循外环梗死患儿，劝告可谨慎选用法蒂玛曲班联合双重抗白细胞疗程（阿司匹林联合氯吡格雷）透过疗程，但须注意溃疡几率[弱（限定条件）推荐，很低恒星质量迹象]。 3.2.2 静脉溶栓和血管内疗程 为了探究法蒂玛曲班与rt-PA联合应用的安全性和有效性，欧英国际间开展了一系列法蒂玛曲班联合r t-PA疗程急性卒于里（argatroban with recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke，ARTSS）的多里心研究课题。ARTSS-1是一项开放标签的探索性研究课题，旨在分析法蒂玛曲班联合制剂rt-PA的安全性。该试验纳入了6 5 例A I S患儿，责任血管为大脑里淋巴M1或M2段、颈内淋巴终末端、大脑后淋巴P1或P2段近端、椎淋巴远端或基底淋巴，NIHSS里位数为13分，58例患儿（89%）在rt-PA注射1 h内给予法蒂玛曲班静脉团注3～5 min（100 μg / k g），随后静脉滴注（1µg·kg-1·min-1）48 h，并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%），在发病2～2 4 h内利用TCD或CTA评估是否血管再通。该研究课题里4例患儿发生脑溃疡（6.2%，95%CI 1.7%～15.0%），其里3例为症状性溃疡（4.6%，95%CI 0.9%～12.9%）；7例患儿（10%）在发病7 d内死亡；在2 h监控期内，TCD检查显示29例（61%）患儿血管再通，其里19例（40%）为完全再通，10例（21%）为部分再通。该研究课题结果表明，对颅内淋巴近端血管闭塞所致里型AIS，法蒂玛曲班联合静脉rt-PA溶栓疗程安全，且可能较单纯静脉溶栓疗程血管再通率更很低。 ARTSS-2作为一项随机探索性研究课题，旨在检验法蒂玛曲班联合静脉rt-PA溶栓疗程AIS的有效性和安全性。90例患儿被随机分为单纯rt-PA组（29例）、rt-PA+很低施打法蒂玛曲班组（30例）和rt-PA+很低施打法蒂玛曲班组（31例）。很低施打法蒂玛曲班疗程方案为100 μg/kg静脉团注3～5 min，随后静脉滴注1 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的1.75倍；很低施打法蒂玛曲班疗程方案为100 μg/kg静脉团注3～5 min，随后静脉滴注3 µg·kg-1·min-1，持续48 h，调整APTT至其基线值的2.25倍。结果显示，对照组、很低施打组和很低施打组的症状性脑溃疡发生率分别为3/29（10%）、4/30（13%）和2/31（7%）；很低施打、很低施打、很低施打+很低施打法蒂玛曲班组mRS 0～1分的OR（95%CI）分别为1.17（0.57～2.37）、1.27（0.63～2.53）和1.34（0.68～2.76），以上三组法蒂玛曲班辅助疗程优于单用r t-PA的概率分别为67%、74%和80%。该研究课题结果表明法蒂玛曲班与rt-PA联合应用安全，并提示rt-PA与法蒂玛曲班联合药物较单用rt-PA有潜在优势。 英国一项针灸Ⅱ期、单臂、可行性和安全性ARTSS-淋巴疗程（ARTSS-arterial therapy in stroke，ARTSS-IA）研究课题里，对10例由颅内前后循外环大血管闭塞所致AIS患儿透过了标准施打rt-PA静脉溶栓，且在发病6 h内桥接EVT，静脉溶栓期间 法蒂玛曲班静脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（3 µg·kg-1·min-1）12 h，并调整APTT至其基线值的2.25倍左右（±10%）。研究课题结果显示，9例（90%）患儿血管造影示血管再通（TICI≥2b级），其里7例为完全再通（TICI 3级）；所有患儿无症状性颅内溃疡、全身溃疡或EVT并发症；发病90 d时，6例（60%）患儿的mRS为0～2分，无患儿死亡。该研究课题结果提示，对于拒绝接不受rt-PA静脉溶栓和EVT的AIS患儿，静脉溶栓期间联合法蒂玛曲班可行，血管再通率较很低且较安全。 在朝鲜一项研究课题里，Kim等共纳入302例大血管闭塞8 h内行EVT的患儿，其里182例拒绝接不受机械取栓（mechanical thrombectomy，MT）+法蒂玛曲班疗程，疗程方案为在MT后迅速给予法蒂玛曲班静脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（3 µg·kg-1·min-1）24 h，并调整APTT值超越其基线值的1.75～2.25倍（±10%），120例仅拒绝接不受MT疗程。结果显示，与MT组相比，MT+法蒂玛曲班组在24 h和7 d内血管再闭塞的发生率均显著降很低（2.5% vs 6.0%，P =0.018；4.2% vs 8.2%，P =0.020），而两组之间的并发症（如脑溃疡）发生率则无显著差异，表明MT术后应用法蒂玛曲班可防止靶淋巴再闭塞，且不增加溃疡几率。 推荐意见： ①对于必须静脉溶栓的急性缺血性卒于里患儿，应视其病情严重程度和溃疡几率等情况，在充分权衡疗程所带来的获益和几率后，于rt-PA注射1 h内给予法蒂玛曲班疗程，首先静脉团注3～5 min（100 μg/kg），随后静脉滴注（1 µg·kg-1·min-1），并调整APTT至其基线值的1.75倍左右（±10%）[弱（限定条件）推荐，里等恒星质量迹象]。 ②对于由颅内大血管闭塞所致急性缺血性卒于里患儿，在拒绝接不受机械取栓或桥接疗程（静脉溶栓+机械取栓）时，劝告视同①情况，在充分权衡疗程所带来的获益和几率后，于取栓后或静脉溶栓后给予法蒂玛曲班疗程，并调整APTT至其基线值的1.75～2.25倍（±10%）[弱（限定条件）推荐，很低恒星质量迹象]。
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